Нейроиммунологические иследования.

Нейроиммунология является одной из наиболее активно развивающихся направлений современной медицинской науки. Исследования в этой области связаны с изучение механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем человека (как системного, так и регионального иммунитета), взаимного влияния нейромедиаторов и цитокинов на функционирование молекулярных и клеточных систем. В настоящее время нейроиммунологические механизмы изучаются как важные компоненты патогенеза различных неврологических заболеваний и перспективные мишени для разработки новых методов патогенетического лечения. Это касается в первую очередь демиелинизирующих заболеваний центральной и периферической нервной систем.

Многие нарушения нервной системы, такие, как  ДЦП, ЗПРР, аутизм (РАС), шизофрения, СДВГ, тики, синдром Туретта, PANDAS, эпилепсия часто дебютируют после гиперактивации и истощения иммунитета (инфекционного заболевания). У детей и взрослых с нарушениями нервной системы почти всегда встречаются особенности работы иммунной системы и часто можно выявить хронические инфекции вирусами герпес-группы, токсопламой, боррелией, стрептококком, клостридией и другими возбудителями.

На фоне правильно построенного иммунологического лечения состояние нервной и психической сфер могут существенно улучшаться, вызывая удивление классических психиатров и неврологов.

В МЦ CORTEX лабораторная диагностика ДЦП, ЗПРР и других неврологических отклонений в развитии ребёнка заключается в исследовании крови и делится на:

 - вирусологическую, включающую серологическое исследование крови на вирусы, тропные к нервным клеткам: к антителам Jg G и JgM, к цитомегаловирусу (ЦМВ), к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1-2-6 типов, к вирусу Эпштейн-Барра (ВЭБ), к вирусу Варицелла-Зостер (ВВЗ), к токсоплазме, микоплазме;

- иммунологическую на клеточный и гуморальный иммунитет, включая иммунитет к мозгоспецифическим белкам: нейронспецифической енолазе (НСЕ), белку S-100; антитела Jg G к двуспиральной (нативной) ДНК, к общему белку миелина; на 25-гидроксивитамин D (витамин D(25-0Н). Результаты сравнивают с контрольными нормативами и назначается медикаментозное лечение.  

Высокая младенческая смертность, а также детская инвалидизация в результате инфекционной патологии являются серьезной демографической проблемой. Заражение плода и инфекционный процесс может начаться во внутриутробном периоде, во время родов либо постнатально. Это, так называемые, перинатальные или внутриутробные инфекции (ВУИ). Смотри: https://cortexmed.ru/articles/nauchnye-stati/vliyanie-vnutriutrobnykh-infektsiy-starch-sindrom-i-immunnogo-statusa-na-patogenez-detskogo-tserebra/

Внутриутробные инфекции ( ВУИ , врождённые инфекции, TORCH-синдром) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и новорождённого, вызванных различными возбудителями, но характеризующихся общими эпидемиологическими закономерностями и нередко имеющими сходные клинические проявления. Для обозначения внутриутробных инфекций, манифестирующих с первого дня жизни, используют также термин «TORCH-синдром». Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врождённых инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекция, микоплазмоз и др.

В большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Опасность синдрома TORCH и других вирусных инфекций заключается в том, что они вызывают 80% врожденных пороков развития у детей. Среди них ведущее место занимают поражение центральной нервной системы, врожденные пороки сердца и почек, других органов и систем организма, установлено, что инфицирование плода в I триместре беременности приводит к развитию у него микро-, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, скелета, катаракты, глухоты. Инфицирование во II и III триместрах вызывает у плода гепатоспленомегалию, анемию, желтуху, гипотрофию, пневмонию, менингоэнцефалит, сепсис. Высокоточное вирусологическое исследование крови на TORCH-синдром проводится в соответствии с правилами GCP и GLP, с оценкой клеточного, гуморального иммунитета для исключения аутоиммунного демиелинизирующего процесса с %-м определением деструкции белого вещества мозга и прогнозированием клинического исхода перинатальной гипоксии. Использование нейроспецифических белков (НСБ) в качестве маркеров различных патологических изменений, происходящих в ЦНС, особенности экспрессии нейропептидов, участвующих в патогенезе гипоксического поражения ЦНС у детей и возможность их использования для диагностики перинатальных поражений и прижизненной оценки тех процессов, которые происходят в клетках нервной ткани в постнатальном периоде, являются одним из перспективных направлений современной нейрофизиологии и медицины.

«Вирусы и некоторые другие возбудители инфекции могут персистировать в организме и жить либо в ганглиях (нервных узлах) черепных нервов в случае герпеса, либо в слюнных железах при цитомегаловирусе и т.д. Затаившиеся вирусы при удобном случае (переохлаждение, гиперинсоляция, стресс, ОРЗ и т.д.) начинают активизироваться, размножаться и проникать в мозг гематогенно либо периаксонально. Этому способствует несовершенность иммунитета у детей, что вызывает развитие хронической вялотекущей или рецидивирующей нейроинфекции, которая приводит к усугублению и прогрессированию поражения всего вещества мозга, понижению функции гематоэнцефалического барьера, разрушению миелиновых оболочек аксонов, снижению общего иммунитета. А также дисфункции клеток сосудистых сплетений желудочков мозга, что приводит к гиперсекреторному или арезорбтивному эффекту ликвородинамики с развитием гемоликворной дистензии. Эти изменения вызывают декомпенсацию уже имеющейся гидроцефалии или приводят к ней. Увеличенные внутримозговые желудочки постоянно сдавливают проводящие пути, что не способствует компенсации двигательных расстройств и других сопутствующих нарушений функций головного мозга. Установлено, что уровень Белка S-100 у детей является показательным при поражении мозга при нейроинфекции: отмечено повышение уровня данного антигена в раннем неонатальном периоде. Уровень Белка S-100 прямо коррелирует с тяжестью поражения головного мозга и обратно - с восстановлением неврологического статуса. Концентрацию S-100 для прогнозирования течения заболевания можно определять в сыворотке крови, ликворе и моче. В настоящее время показано, что S-100 - это группа уникальных для нервной ткани кислых кальций-связывающих белков, отличающихся по заряду и массе, но тождественных иммунологически. Концентрация их в мозге в 100 000 раз превышает содержание в других тканях и составляет до 90% растворимой фракции белков нервных клеток. Одним из представителей группы S-100 является S-100β, наиболее специфичный белок мозговой ткани. Известно, что при деструкции мозговой ткани S-100β наряду с другими белками этой группы может обнаруживаться в крови и цереброспинальной жидкости больных. Белок S-100β представляет особый интерес в связи с недавним выявлением у него нейроростовых и нейротрофических свойств фактор (CNTF-ciliary neurotrophic factor). Факторы роста поддерживают жизнь нейронов, которые в их отсутствие не могут существовать. Трофическая дизрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая функциональная дедифференциация нейронов с изменениями свойств иннервируемых тканей. Трофическая дизрегуляция оказывает влияние на состояние макромолекул, принимающих участие в мембранном электрогенезе, активном ионном транспорте, синаптической передаче и эффекторной функции. Таким образом, изучение нейротрофических факторов в раннем неонатальном периоде является очень важным, поскольку позволит выявить механизмы повреждающего воздействия гипоксии на мозг и определить степень влияния уровня нейротрофинов на прогноз формирования структурных постгипоксических изменений головного мозга. Хронические ВУИ с вторичным иммунодефицитном состоянии не только поддерживают выраженность имеющихся неврологических и психических дефектов у ребенка, но и в дальнейшем утяжеляют их степень, являются фактором прогродиентного или рецидивирующего течения ДЦП. Именно этим можно объяснить появление новых сопутствующих синдромов ДЦП. Необходимо подчеркнуть, что в случаях неблагоприятного, прогредиентного течения у ребенка ДЦП, отсутствие положительного эффекта под влиянием общепринятых (стандартных) абилитационных программ, необходимо исключить инфекционную компоненту в этиологии ДЦП.

Перинатальное поражение ЦНС - это процесс, который не ограничивается первыми месяцами жизни: дети, перенесшие ВУИ, в дальнейшем могут иметь заметные неврологические нарушения, которые включают: вентрикуломегалию, выраженные внутримозговые кровоизлияния, отек мозга, кисты, мозговые инфаркты, выраженные аномалии развитии. В таких случаях помимо инструментального обследования головного и спинного мозга следует проводить исследование крови на STARCH синдром (в соответствии с правилами GCP и GLP), с оценкой клеточного, гуморального иммунитета для исключения аутоиммунного демиелинизирующего процесса, с процентным определением деструкции белого вещества мозга и прогнозирования клинического исхода перинатальной гипоксии. Все это позволит уточнить природу заболевания.

Наиболее часто у обследованных в МЦ CORTEX больных детей (40%) верифицирована хронически-персистирующая цитомегаловирусная или герпетическая инфекция с явлениями вялотекущего лейкоэнцефалита, арахноидита. У 25% детей - нейроинфекция, обусловленная листериозом, уреоплазмозом, хламидиозом. В 20% случаев дети внутриутробно перенесли токсоплазмоз, кандидоз, микоплазмоз, осложненные уросепсисом, пневмонией с отеком легких, желудочным и кишечным кровотечением, а также менингитом и менингоэнцефалитом. У 4% в период новорожденности диагностирован острый менингоэнцефалит и у 2% - острый радикулоганглионеврит, обусловленный ассоциацией герпетических вирусов (вирус простого герпеса, Варицелла-Зостер, Эпштейна - Барра). У 35% детей диагностирована внутриутробная пневмония, гипотрофия; у 40% - неонатальная желтуха, гепатоспленомегалия, тимомегалия и субклиническая дисфункция щитовидной железы; пороки сердца и дисплазия соединительной ткани обнаружены у 10% пациентов, у 6% - пороки развития мочеполовой системы. У трети детей - патология органов зрения (глаукома, микрофтальмия, колобома, атрофия зрительных нервов) и др.

По данным нейровизуализации у больше половины обследованных пациентов обнаружены субкортикальные кисты в паренхиме мозга, а также  - субатрофия коры полушарий конечного мозга, вентрикуломегалия , очаги глиоза и перивентрикулярной лейкомаляции , истончение мозолистого тела  и др.

У большинства детей с перенесенными ВУИ клинически наблюдалось формирование грубого неврологического дефекта (до 80% от общего числа пациентов) в виде центрального тетрапареза, парапареза, гемипареза или спастической диплегии, гемиплегии, других признаков пирамидной недостаточности, статомоторной и сенсетивной атаксии, гиперкинезов, повышения позо- и вестибулотонических рефлексов. Смотри: https://cortexmed.ru/articles/spetsializatsiya-tsentra/perinatalnoe-porazhenie-tsentralnoy-nervnoy-sistemy-pptsns/

У около половины обследованных пациентов наблюдались интеллектуальные и поведенческие нарушения, эпилептический синдром. При более легком исходе перенесенных ВУИ у трети пациентов выявлен синдром минимальной мозговой дисфункции (ММД и СДВГ) в виде гиперактивности с дефицитом внимания. Данные нарушения отличались стойкостью проявлений и резистентностью к медикаментозному лечению, а также в 15% переходящих в нарушения поведения.

Иммунологический статус пациентов определяется  с использованием моноклональных антител CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD20 и лейкоцитарной формулы в мазке крови. Иммуноглобулины - методом радиальной диффузии в геле по Манчине.

Вирусы и некоторые другие возбудители инфекции могут персистировать в организме и жить либо в ганглиях (нервных узлах) черепных нервов в случае герпеса, либо в слюнных железах при цитомегаловирусе и т.д. Затаившиеся вирусы при удобном случае  переохлаждение, гиперинсоляция, стресс, ОРЗ и т.д.) начинают активизироваться, размножаться и проникать в мозг гематогенно либо периаксонально. Этому способствует несовершенность иммунитета у данной группы детей, что вызывает развитие хронической вялотекущей или рецидивирующей нейроинфекции, которая приводит к усугублению и прогрессированию поражения всего вещества мозга, понижению функции гематоэнцефалического барьера, разрушению миелиновых оболочек аксонов, снижению общего иммунитета. А также дисфункции клеток сосудистых сплетений желудочков мозга, что приводит к гиперсекреторному или арезорбтивному эффекту ликвородинамики с развитием гемоликворной дистензии. Эти изменения вызывают декомпенсацию уже имеющейся гидроцефалии или приводят к ней. Увеличенные внутримозговые желудочки постоянно сдавливают проводящие пути, что не способствует компенсации двигательных расстройств и других сопутствующих нарушений функций головного мозга.

Установлено, что уровень Белка S-100 у детей является показательным при поражении мозга при нейроинфекции: отмечено повышение уровня данного антигена в раннем неонатальном периоде. Уровень Белка S-100 прямо коррелирует с тяжестью поражения головного мозга и обратно - с восстановлением неврологического статуса. Концентрацию S-100 для прогнозирования течения заболевания можно определять в сыворотке крови, ликворе и моче. В настоящее время показано, что S-100 - это группа уникальных для нервной ткани кислых кальций-связывающих белков, отличающихся по заряду и массе, но тождественных иммунологически. Концентрация их в мозге в 100 000 раз превышает  содержание в других тканях и составляет до 90% растворимой фракции белков нервных клеток. Одним из представителей группы S-100 является S-100β, наиболее специфичный белок мозговой ткани. Известно, что при деструкции мозговой ткани S-100β наряду с другими белками этой группы может обнаруживаться в крови и цереброспинальной жидкости больных. Белок S-100β представляет особый интерес в связи с недавним выявлением у него нейроростовых и нейротрофических свойств фактор (CNTF-ciliary neurotrophic factor). Факторы роста поддерживают жизнь нейронов, которые в их отсутствие не могут существовать. Трофическая дизрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая функциональная дедифференциация нейронов с изменениями свойств иннервируемых тканей. Трофическая дизрегуляция оказывает влияние на состояние макромолекул, принимающих участие в мембранном электрогенезе, активном ионном транспорте, синаптической передаче и эффекторной функции.

Хронические ВУИ с вторичным иммунодефицитном состоянии не только поддерживают выраженность имеющихся неврологических и психических дефектов у ребенка, но и в дальнейшем утяжеляют их степень, являются фактором прогродиентного или рецидивирующего течения ДЦП. Именно этим можно объяснить появление новых сопутствующих синдромов ДЦП.

Важно, что в случаях неблагоприятного, прогредиентного течения у ребенка ДЦП, отсутствие положительного эффекта под влиянием общепринятых (стандартных) абилитационных программ, необходимо исключить инфекционную компоненту в этиологии ДЦП.

В таких случаях помимо инструментального обследования головного и спинного мозга  следует проводить исследование крови на STARCH- синдром (в соответствии с правилами GCP и GLP), с оценкой клеточного, гуморального иммунитета для исключения аутоиммунного демиелинизирующего процесса, с процентным определением деструкции белого вещества мозга и прогнозирования клинического исхода перинатальной гипоксии. Все это позволит уточнить не только природу заболевания, но и его дальнейшую тяжесть.

Таким образом, достаточно подробное изучение механизмов гипоксического пери-и постнатального поражения головного мозга у детей, с оценкой роли анте- и интранатальных факторов в патогенезе гипоксии, позволяет в результате сформировать четкие представления о молекулярных механизмах, которые могут в дальнейшем приводить к необратимым структурным изменениям головного мозга. От своевременной и правильной оценки состояния внутриутробного периода, определения факторов риска развития тяжелых поражений мозга и возможности ранней диагностики в значительной степени зависят тактика ведения и прогноз состояния у детей с ДЦП и ЗПРР.